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내성균의 항생제 내성기전

항생제의 내성 기전은 크게 (1) 항생제가 충분한 농도로 목표에 도달하지 못하게 하거나 (2) 항생제가 작용하는 대상을 변형시키거나 우회하게 하는 방법을 사용한다.

항생제 불활성화 (Drug inactivation)

대표적으로 β-lactamase를 분비하는 세균은 β-lactam 고리를 가진 항생제를 파괴하여 항생제의 활성을 없앤다.

항생제 표적 부위의 변화 (Alternation of target site)

항생제는 특정 효소나 세포 내 특정 부위를 표적으로 하는데, 표적의 특성이 바뀌면 내성을 갖게 된다. 예를 들어 일부 세균은 penicillin이 결합하는 penicillin 결합 단백질 (PBP)를 변형시켜 내성을 갖게 하며, 또 일부 세균은 23rRNA를 변형시켜 erythromycin과 chloramphenicol이 리보솜에 결합하는 것을 막아서 내성을 갖게 한다.

항생제의 세포 내 수송 저하 (Decreased uptake)

막의 투과성을 낮추어 항생제가 세포 내로 들어가지 못하도록 막는다. 이러한 경우, 대상 항생제가 비교적 광범위하여 특이성이 없는 다중약제 내성일 가능성이 많다.

항생제를 즉시 세포 밖으로 배출 (Efflux pump)

Tetracycline계, macrolide계, fluoroquinolone계 등의 항생제는 유출펌프에 의해 밖으로 배출되기도 한다. 이러한 경우, 대상 항생제가 비교적 광범위하여 특이성이 없는 다중약제 내성일 가능성이 많다.

새로운 생화학적 경로 개발 (Alteration of metabolic pathway)

일부 항생제 내성 세균들은 외부로부터 이미 만들어진 엽산을 섭취할 수 있도록 대사과정을 변형시켜 엽산의 생합성을 필요로 하지 않는다. 따라서 엽산 생합성을 막는 sulfa계 항생제에 내성의 띈다.

출처
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항생제와 항생제 내성 슈퍼박테리아, 신은주, Ewha Med J 2017;40(3):99-103
Manual of Clinical Microbiology 12thed (2019), p. 1242-1276
내성균 종류

지역사회감염, 의료관련감염에서 항생제 내성이 문제가 되는 균종은 다양하다. 이에 세계 보건기구(WHO)는 국제 항생제 내성 감시체계 GLASS (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System)를 추진하고 있다. 우리나라도 8개의 권역의 종합병원을 감시기관으로 지정하여 환자로부터 분리된 주요 8종 (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae) 현황을 분석한 결과를 발표하였다. 뿐만 아니라 의료관련감염에서 위험요소인 내성균 중 다음의 6종을 법정감염병으로 지정하여 감시하고 있다.

Ⅰ. 메티실린내성황색포도알균(MRSA; Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

Methicillin 및 그 밖의 β-lactam계 항생제에 내성을 나타내는 황색포도알균이다.
황색포도알균은 폐렴, 균혈증, 심내막염, 수술 창상 감염 등 병원에서 발생하는 감염증의 중요한 원인균이다. MRSA는 1970년대 말부터 영국과 호주 등지에서 새로운 유행균주가 등장한 이후 전 세계적으로 빈도가 증가하였다.

Ⅱ. 반코마이신내성황색포도알균(VRSA; Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus)

Vancomycin에 내성인 황색포도알균이다.
MRSA에 대한 감염이 생길 경우 glycopeptide계 항생제인 vancomycin이 고려되어 왔다. 1996년 vancomycin 중등도 내성을 보이는 황색포도알균이 일본에서 분리되고, 2002년 미국에서 vancomycin 고도내성 황색포도알균이 최초로 분리된 이후 내성균이 점차 보고되고 있다.

Ⅲ. 반코마이신내성장알균(VRE; Vancomycin-resistant enterococci)

vancomycin을 포함한 glycopeptide 항생제에 내성을 보이는 장알균이다.
장알균은 피부, 점막, 위장관 등에 흔한 상재균이기 때문에 장알균이 동정된 경우 감염과 단순 집락화된 경우를 구분해야 한다. 장알균 중 실제 주요 감염을 일으키는 균종은 대표적으로 Enterococcus faecalisEnterococcus faecium이다. 일반적으로 장알균은 penicillin과 cephalosporin계 등 여러 항균제에 내성을 보이는데, 여기에 vancomycin 내성을 보이는 경우 약제 선택에 제한을 받게 된다.

Ⅳ. 다재내성녹농균(MRPA; Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa)

Carbapenem계, aminoglycoside계, flouroquinolone계 항생제에 모두 내성을 나타내는 녹농균이다.
원내감염의 주요 원인균 중 하나인 녹농균은 폐렴, 균혈증 요로감염 등을 주로 일으킨다. 녹농균 감염에는 병합요법이 추천되는데 그 이유는 서로 다른 기전을 가진 항균제 사이에 상승작용을 기대할 수 있고, 항균 범위를 넓혀 초기 부적절한 항균 치료를 예방하며 내성의 발생을 예방하기 위함이다.

Ⅴ. 다재내성아시네토박터바우마니균(MRAB; Multidrug-resistant Acinetobacter baumanni)

Carbapenem계, aminoglycoside계, flouroquinolone계 항생제에 모두 내성을 나타내는 아시네토박터바우마니균이다.
녹농균과 더불어 병원 감염에서 문제가 되는 원인균 중 하나로 빠른 내성률의 증가 속도를 보인다.

Ⅵ. 카바페넴내성장내세균속균종(CRE; Carbapenem-resistant Enterobactericeae)

Carbapenem계 항생제에 내성을 나타내는 장내세균속 균종이다.
일반적으로 carbapenem은 치료의 마지막 대안으로 여겨왔으나 최근 종종 내성이 보고되고 있다. CRE는 내성을 일으키는 기전에 따라 carbapenem 분해효소 생성 장내세균 (CP-CRE or CPE, Carbapenemase producing CRE)와 carbapenem 분해효소를 생성하지 않지만 carbapenem 내성인 장내세균 (non-CP-CRE)으로 나눌 수 있다. 이중 CPE가 중요한데, 그 이유는 carbapenemase를 생성하는 유전자가 플라스미드를 통해 세균 사이를 이동하며 내성을 전파시키기 때문이다.

출처
함께서울 건강포털새창열기
국가 항생제 내성 관리대책 (2016-2020), 국가정책조정회의 공개자료새창열기
항생제 내성의 국내 현황 및 대책, 송재훈, 대한내과학회지: 제 77 권 제 2 호 2009
다재내성균감염관리지침. 질병관리본부 (2012)
http://www.incodom.kr/%ED%95%AD%EC%83%9D%EC%A0%9C_%EB%82%B4%EC%84%B1#h_bb0cf9b3036b1158f3d82b877eb81310새창열기
https://www.who.int/glass/en/새창열기
Establishment of the South Korean national antimicrobial resistance surveillance system, Kor-GLASS, in 2016. EuroSurveill. 2018;23(42);pii=1700734
Antimicrobial resistance of major clinical pathogens in South Korea, May 2016 to April 2017: first one-year report from Kor-GLASS. EuroSurveill. 2018;23(42);pii=1800047
카바페넴 내성 장내세균: 최신지견과 치료전략, 이효진 & 이동건, J Korean Med Assoc 2018 April; 61(4):281-289
법정 감염병 진단검사 통합지침 제 2판, 질병관리본부