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소개

About One Health AMR

항생제 정의

항생제(antibiotics)는 미생물에 의하여 만들어진 물질로서 다른 미생물의 성장이나 생명을 막는 것을 총칭한다.
‘Antibiotic’이라는 단어는 1942년 S. A. Waksman이 최초로 학술지에 기술하였다. 일반적으로 항생제는 항균제(antibacterial agents)와 항미생물제제(antimicrobial agents)와 혼용되어 쓰이는데, 엄격히 말하면 두 단어는 항생제와는 다른 의미를 내포한다. 항균제는 인공적으로 합성 혹은 반합성한 약물을 일컬으며 세균(bacteria) 외에 작용하는 항진균제(antifungal agent), 항바이러스제(antiviral agent), 항원충제(antiprotozoal agent)는 포함하지 않아 이러한 의미를 내포하고자 할 때는 항미생물제제라는 표현이 권장된다.

출처
미생물학, 한국미생물학회 저, 범문 에듀케이션
항생제의 길잡이, 제 4판
질병관리본부 건강정보 새창열기
항생제 역사

자연물질을 이용한 시대

항생제는 오랜 기간 인류가 사용해 왔다. 고대에서부터 항생효과가 있는 물질을 자연으로부터 채취하여 사용해왔다는 기록이 있는데, 나무껍질에서, 토근(ipecacuanha)의 뿌리에서, 그리고 곰팡이 등에서 얻은 추출물로 감염병을 치료를 하였다고 한다. 이러한 “자연 항생제”는 민간요법으로 오랜 기간 사용되어 왔다.

합성 화학물질을 이용한 시대

1910년경 P. Ehrlich는 유기 합성 화학물질을 이용하여 salvarsan을 개발하였다. Salvarsan은 매독 치료에 사용되었는데, 이는 화학요법으로 질병을 치유하는 최초의 예로 기록되어 있다. 1932년에는 J. Klarer와 F. Mietzsch에 의해 azo 계열의 prontosil이 합성되었으며, 1934년 독일의 약리학자인 G. Domagk에 의해 사슬알균에 효과가 있다는 것이 증명되었다. 또한 영국에서 산욕열의 치료에 prontosil을 사용하면서 산욕열에 의한 사망률을 급격히 감소시켰다. 이때부터 항생 화학요법의 시대가 실제적으로 시작되었다고 할 수 있다. Prontosil 성공 이후 다양한 sulfonamide계열 화합물들이 항생제로 개발되었기 때문이다.

  • Salvarsan 항생제 구조
  • Prontosil 항생제 구조

미생물로부터 개발된 항생제의 시대

항생제 timeline 도식화

Sulfonamide 계열의 화합물들이 본격적으로 개발되기 이전인 1928년, A. Fleming은 우연히 세균을 배양하는 실험을 하던 중 곰팡이가 생긴 배지에서 포도알균의 배양이 잘 되지 않는 것을 발견하였다. 그리고 이 물질을 추출해 내는데 성공하였으며 이 물질을 penicillin이라고 명명하였다. 하지만 penicillin이 실제 인체에 사용되기 까지는 이로부터 12년이 지난 1941년이다. 처음 사용될 당시, penicillin은 세계 2차대전 중 포도알균에 감염되었던 수많은 사람들의 목숨을 구했다. 하지만 penicillin을 무분별하게 사용함에 따라 점차 내성 균주가 나타나기 시작하였고 1960년 즈음에는 내성율이 80% 달하여 2세대 항생제인 methicillin을 개발하였으나 이에도 곧 내성 균주가 발견되었다.

  • 페니실린G 항생제 구조
  • Meticillin 항생제 구조

베타락탐(beta-lactam) 계열의 penicillin의 발견과 치료 성공에 힘입어 곰팡이나 미생물들에서 체계적으로 항생제를 발굴하기 시작하였는데, 결핵치료에 유효한 것으로 밝혀진 aminoglycoside 계열 항생제인 streptomycin과 kanamycin이 개발되었다. 이 항생제들은 그람 양성균에 광범위하게 작용하는 장점이 있다. 하지만 세균들은 곧 이에 대한 내성도 획득하였다.

  • Steptomycin 항생제 구조
  • Kanamycin 항생제 구조

뒤이어 다른 항생제들이 개발되었으며, 많은 감염질환들이 정복되어 갔다. 1980년대까지는 주로 자연의 다양한 곳에 얻은 미생물로부터 항균 물질을 추출해 내는 방법으로 새로운 계열의 항생제 신약을 개발하였으며 1980년 이후에는 이미 알려진 약제의 화학구조를 변화시켜 약리작용을 개선시키거나 부작용을 줄이는 쪽으로 신약이 개발되는 추세이다. 주요 항생제의 연대표는 다음과 같다.

주요 항생제의 연대표
Year Antiviotics Year Antiviotics
1911 Arsphenamine a.k.a. Salvarsan 1912 Neosalvarsan
1935 Prontosil (an oral precursor to sulfanilamide), the first sulfonamide 1936 Sulfanilamide
1938 Sulfapyridine (M&B 693) 1939 sulfacetamide
1940 sulfamethizole 1942 benzylpenicillin, the first penicillin
1942 gramicidin S, the first peptide antibiotic 1942 sulfadimidine
1943 sulfamerazine 1944 streptomycin, the first aminoglycoside
1947 sulfadiazine 1948 chlortetracycline, the first tetracycline
1949 chloramphenicol, the first amphenicol 1949 neomycin
1950 oxytetracycline 1950 penicillin G procaine
1952 erythromycin, the first macrolide 1954 benzathine penicillin
1955 spiramycin 1955 tetracycline
1955 thiamphenicol 1955 vancomycin, the first glycopeptide
1956 phenoxymethylpenicillin 1958 colistin, the first polymyxin
1958 demeclocycline 1959 virginiamycin
1960 methicillin 1960 metronidazole, the first nitroimidazole
1961 ampicillin 1961 spectinomycin
1961 sulfamethoxazole 1961 trimethoprim, the first dihydrofolate reductase inhibitor
1962 cloxacillin 1962 fusidic acid
1963 fusafungine 1963 lymecycline
1964 gentamicin 1964 cefalotin, the first cephalosporin
1966 doxycycline 1967 carbenicillin
1967 rifampicin 1967 nalidixic acid, the first quinolone
1968 clindamycin, the second lincosamide 1970 cefalexin
1971 cefazolin 1971 pivampicillin
1971 tinidazole 1972 amoxicillin
1972 cefradine 1972 minocycline
1972 pristinamycin 1973 fosfomycin
1974 talampicillin 1975 tobramycin
1975 bacampicillin 1975 ticarcillin
1976 amikacin 1977 azlocillin
1977 cefadroxil 1977 cefamandole
1977 cefoxitin 1977 cefuroxime
1977 mezlocillin 1977 pivmecillinam
1979 cefaclor 1980 cefmetazole
1980 cefotaxime 1980 piperacillin
1981 co-amoxiclav (amoxicillin/clavulanic acid) 1981 cefoperazone
1981 cefotiam 1981 cefsulodin
1981 latamoxef 1981 netilmicin
1982 ceftriaxone 1982 micronomicin
1983 cefmenoxime 1983 ceftazidime
1983 ceftizoxime 1983 norfloxacin
1984 cefonicid 1984 cefotetan
1984 temocillin 1985 cefpiramide
1985 imipenem/cilastatin, the first carbapenem 1985 ofloxacin
1986 mupirocin 1986 aztreonam
1986 cefoperazone/sulbactam 1986 co-ticarclav (ticarcillin/clavulanic acid)
1987 ampicillin/sulbactam 1987 cefixime
1987 roxithromycin 1987 sultamicillin
1987 ciprofloxacin, the first 2nd-gen fluoroquinolone 1987 rifaximin, the first ansamycin
1988 azithromycin 1988 flomoxef
1988 isepamycin 1988 midecamycin
1988 rifapentine 1988 teicoplanin
1989 cefpodoxime 1989 enrofloxacin
1989 lomefloxacin 1989 moxifloxacin
1990 arbekacin 1990 cefodizime
1990 clarithromycin 1991 cefdinir
1992 cefetamet 1992 cefpirome
1992 cefprozil 1992 ceftibuten
1992 fleroxacin 1992 loracarbef
1992 piperacillin/tazobactam 1992 rufloxacin
1993 brodimoprim 1993 dirithromycin
1993 levofloxacin 1993 nadifloxacin
1993 panipenem/betamipron 1993 sparfloxacin
1994 cefepime 1996 meropenem
1999 quinupristin/dalfopristin 2000 linezolid, the first oxazolidinone
2001 telithromycin, the first ketolide 2003 daptomycin
2005 tigecycline, the first glycylcycline 2005 doripenem
2009 telavancin, the first Lipoglycopeptide 2010 ceftaroline
2011 fidaxomicin 2012 bedaquiline
2013 telavancin 2014 tedizolid
2014 dalbavancin 2014 ceftolozane/tazobactam
2015 ceftazidime/avibactam

최근 항생제 개발의 동향

내성균의 출현으로 전세계적 신규 기전의 항생제 개발이 절실히 요구되나 까다로운 임상시험과 규제에 비해 소수의 환자들에게만 단기간 사용되기 때문에 큰 이익을 얻지 못하여 항생제 개발의 유인책이 부족한 실정이다. 새로운 항생제 개발 속도가 세균 내성 출현속도를 따라잡지 못하고 있는 현실을 감안하여 항생제스튜어드쉽을 통한 올바른 항생제 사용과 감염을 막는 백신 개발의 중요성에 더더욱 초점이 맞춰지고 있다.

출처
송영구, 항생제 개발의 역사 및 현황, Infect. Chemother. 2012, 44(4), 263-8.
항생제의 개발 동향, 범부처신약개발사업단 임인택 전문위원 기고글
Hoel D, Williams DN. Antibiotics: past, present, and future. Unearthing nature's magic bullets. Postgrad. Med. 1997, 101(1),114-8
https://www.youtube.com/watch?v=M3yGaIF16pA 새창열기
https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_antibiotics 새창열기